オラクルヘルスサイエンスでは毎月 Podcast The Latest Doseを配信しています。
本ブログ記事では2022年10月25日配信の【Ep. 34: Unmasking safety signals】を紹介します。
対談相手は、元FDA職員であり、現役の医師であるジョセフ・トニング博士 (Dr. Joseph Tonning) です。新型コロナワクチンが早期承認されたことをきっかけに、世界中で市販後安全性監視が話題になりました。今回のテーマは早期に安全性に関する問題を発見するための医薬品安全性監視です。特に統計的シグナル検出に焦点を当ててお話を伺いました。トニング博士はFDA CDER在籍時にはData Mining ForumのCoordinatorを務められた方で、シグナル検出に用いられるデータマイニング手法に深い造詣をお持ちです。
本ブログ記事では、特に、統計的シグナル検出の3つの課題に関するトニング博士の説明を紹介します。
（トニング博士のユーモラスな喩えに注目！）
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統計的シグナル検出の3つの課題
- 検出されない、または検出が遅れるシグナル (undetected or delayed signal)
- 偽陽性 (false alerts)
- マスク効果 (Masking effect)
1. 検出されないシグナルの課題に対処するには、不均衡分析（データマイニング）により高度な統計的手法を用いる必要があります。また、そう
した高度な統計的手法を用いるには高性能な計算能力を有するコンピューターが必要です。
高度な統計的手法をカーナビに喩えます。マンハッタンまで車で行く際、カーナビが無ければ多数の選択肢から直感的に選ぶことになりますが、カーナビがあれば運転は非常に楽になります。
2. 次に偽陽性 (false alerts)についてです。
偽陽性を防ぎつつ、検出されるべきシグナルを検出するには、特異度と感度がバランスよく保たれた手法が必要になります。クレジットカードの不正検知システムに喩えると、カードで買い物する度に不正検知されれば困ってしまいます。シグナル検出でも、何でもかんでもシグナルとされるのは困るわけです。
3. 最後に、マスク効果 (Masking effect)によりシグナルが隠されてしまう問題を取り上げます。
マスク効果については、2022年6月に論文 Signaling COVID-19 Vaccine Adverse Eventsを発表しました。これはFDAやオラクル在籍の研究者との共著で、VAERSを用いてCOVID-19のシグナル検出を行った際にマスク効果がみられたことや、その原因や解決策について論じました。
マスク効果を、本のページに喩えます。ページの背景色は白く、文字は黒で印字されています。マスク効果によりシグナルが隠されてしまう現象は、ページの背景色が灰色になり、黒い文字が読みにくくなるようなイメージです。この喩えでは、黒い文字は注目している医薬品と有害事象、ページはバックグランドとして用いられるデータベース全体を表します。
マスク効果の例を四分割表で説明します。（Table 2およびTable 3を論文より引用）
Table 2では注目している医薬品Aのシグナルは、医薬品Bの影響により、マスク効果を受けてシグナルが隠されています。例えばRRRの場合、RRR=(393×3)/(93×13)=0.98で、閾値を下回るため、シグナルが検出されません。
一方で、Table 3では、医薬品Bを除外することで、マスク効果は防がれました。RRR=(233×3)/(13×13)=4.14 となり、閾値を超えるため、シグナルが検出されます。
マスク効果を起こす原因を事前に予想することは簡単ではありません。一度特定したとしても、データベースは日々更新され、報告のパターンも変わるため、その度に適切に対処することはかなり難しいです。
そのため、マスク効果が起こりやすい状況では、マスク効果に対処したアルゴリズムを利用することが重要です。
（論文では4つのアルゴリズムを比較し、マスク効果の対処にはRegression-Adjusted Gamma Poisson Shrinker (RGPS) を利用することが有効であることが紹介されています。
比較したアルゴリズムは、Multi-item Gamma Poisson Shrinker (MGPS)、Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) 、Proportional Reporting Ratio (PRR) 、RGPSの4つ。）
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今回の紹介は以上です。今後もLatest DoseのPodcastを紹介してまいりますので、どうぞお楽しみに！